慢性乙型肝炎國(guó)內(nèi)外管理指南推薦的差異

作者：周俊閣 北京市海淀醫(yī)院

2015—2019年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）、歐洲肝病學(xué)會(huì)（EA?SL）、亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）分別更新了相應(yīng)的慢性乙型肝炎（CHB）管理指南，世界衛(wèi)生組織（WHO）也于2015年發(fā)表了第1版乙型肝炎管理指南（簡(jiǎn)稱WHO指南）。本文對(duì)以上指南中關(guān)于乙型肝炎病毒（HBV）管理方面的推薦建議要點(diǎn)進(jìn)行比較，以期為我國(guó)臨床醫(yī)生開(kāi)展慢性乙型肝炎的治療提供依據(jù)和借鑒。
1、治療目標(biāo)基本一致：5個(gè)指南均指出，乙型肝炎的治療目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制 HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌（HCC）和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。
2、抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)：各指南均指出，無(wú)論乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性或陰性的乙型肝炎患者，是否啟動(dòng)抗病毒治療主要考慮以下3個(gè)因素：血清HBV DNA水平、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平、肝臟疾病的嚴(yán)重程度，并且動(dòng)態(tài)評(píng)估比單次檢測(cè)更有臨床意義。同時(shí)，還應(yīng)該考慮患者的年齡，健康狀況，HBV傳染風(fēng)險(xiǎn)，肝細(xì)胞癌或肝硬化 的家族史和肝外表現(xiàn)。其中，HBV DNA 定量檢測(cè)主要用于評(píng)估 HBV 感染者病毒復(fù)制水平，是決定抗病 毒治療及判斷治療效果的重要指標(biāo)。目前，5個(gè)指南 中關(guān)于HBV DNA定量均采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR），但其檢測(cè)下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異。
（1）一般適應(yīng)證：AASLD指南和APASL指南指出，接受抗病毒治療的乙型肝炎患者需滿足以下2個(gè)條件：①HBeAg陽(yáng)性患者，HBV DNA>20 000 U/mL；HBeAg陰性患者，HBV DNA>2 000 U/mL；②ALT持續(xù)升高>2 倍正常值上限（upper limits of normal，ULN）（AASLD指南為≥2倍ULN）。WHO指南、EASL指南和中國(guó)指南對(duì)乙型肝炎患者不再區(qū)分 HBeAg狀態(tài)，而是依據(jù) HBV DNA和 ALT 或者肝臟疾病的嚴(yán)重程度，因而，需要治療的人群范圍更廣。WHO 指南指出：超過(guò) 30 歲，且具有持續(xù)異常的 ALT（>1 倍 ULN），并且有高水平 HBV 復(fù)制的證據(jù)（HBV DNA>20 000 U/mL）的患者，建議進(jìn)行治療；在無(wú)法進(jìn)行 HBV DNA 檢測(cè)的國(guó)家（地區(qū)），排除導(dǎo)致ALT持續(xù)升高的其他常見(jiàn)原因后，例如葡萄糖耐 量降低、血脂異常和脂肪肝，可以考慮治療。 EASL 指南指出，所有乙型肝炎患者，只要 HBV DNA>2000 U/mL，ALT>1 倍 ULN，均應(yīng)治療。研究表明，一些HBeAg陽(yáng)性患者和許多HBeAg陰性患者的HBV DNA的水平是波動(dòng)的，可降低至1倍 ULN）且排除其他原因，就建議抗病毒治療。
（2）肝硬化患者：對(duì)于代償性肝硬化患者，APASL指南指出，HBVDNA>2000 U/mL，而AASLD指南、EASL指南、中國(guó)指南指出，當(dāng)可以檢測(cè)到HBV DNA時(shí)，就開(kāi)始抗病毒治療。對(duì)于失代償性肝硬化患者，EASL指南指出當(dāng)檢測(cè)到HBV DNA 時(shí)，而AASLD指南、中國(guó)指南指出當(dāng)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）為陽(yáng)性時(shí)，即開(kāi)始抗病毒治療。 WHO指南指出，所有患有乙型肝炎的成人、青少年和兒童，且伴有代償性或失代償性肝硬化或基于成 人的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)（APRI）評(píng)分>2的臨床證據(jù)，均應(yīng)接受治療。
（3）患者的年齡：當(dāng)患者的HBV DNA、ALT、肝臟疾病嚴(yán)重程度不滿足治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，年齡也是一個(gè)重要的影響因素。EASL指南、WHO指南以及中國(guó)指南都將年齡的閾值界定為>30歲，APASL指南為>35歲，AASLD指南為>40歲。
（4）ALT水平ALT水平可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度， 特別是長(zhǎng)期病毒抑制患者的ALT升高，應(yīng)進(jìn)一步分析評(píng)估原因。關(guān)于ALT的ULN，各個(gè)指南采用的界值有所不同。 中國(guó)指南、EASL指南和 APASL指南，不分性別，均為40 IU/L；WHO指南，男性為30 U/L，女性為19 U/L，但是世界各個(gè)國(guó)家（地區(qū)）也可以使用當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)；AAS? LD指南，男性為35 U/L，女性為25 U/L。
3、乙型肝炎的治療：5個(gè)指南均指出，乙型肝炎的治療除抗HBV治療外，還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化和調(diào)節(jié)免疫等治療。中國(guó)指南指出，抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用，對(duì)明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。 抗HBV治療可降低HBV相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率，提高患者生存率，是乙型肝炎最重要的治療措施。下文主要介紹抗HBV的藥物。
（1）藥物種類：AASLD指南、EASL指南、APASL指南以及中國(guó)指南推薦核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素α（IFN-α）均可用于抗病毒治療。因恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）為強(qiáng)效、耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物，具有良好的安全性，故推薦作為初治患者的首選口服藥物（APASL指南推薦的首選口服類藥物不包括TAF）。IFN-α則推薦首選聚乙二醇IFN-α。WHO指南推薦的NAs包括ETV、TDF、阿德福韋酯（ADV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和恩曲他濱，首選藥物為T(mén)DF、ETV；由于IFN不良反應(yīng)多，價(jià)格高，需要注射使用，在中低收入國(guó)家不易獲得，WHO 指南未推薦使用IFN。
（2）關(guān)于核苷（酸）類似物與干擾素α的聯(lián)合用藥：上述指南均未明確推薦 IFN-α 與核苷（酸）類似 物聯(lián)合用藥。AASLD 指南指出，Peg-IFN-α 和 NAs 的聯(lián)合治療并未產(chǎn)生更高的治療后血清學(xué)或病毒學(xué) 應(yīng)答率，因此不推薦聯(lián)合使用。
4、治療終點(diǎn)和療程：中國(guó)指南提出，對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈，即停止治療后仍保持 HBsAg 陰性、HBV DNA 檢測(cè)不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常、肝臟組織病變改善。但因患者肝細(xì) 胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。 EASL指南、APASL指南、 WHO指南都提出，HBsAg丟失，伴有或不伴有抗HBs是最佳終點(diǎn)，因?yàn)檫@表明了HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的顯著抑制，而AASLD指南提出了“病毒學(xué)治 愈”，即清除病毒，包括 ccc DNA，但這是目前不可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)?，F(xiàn)今，最現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)是達(dá)到或者維持病毒學(xué)緩解，即通過(guò)PCR檢測(cè)不到HBV DNA。
各指南推薦Peg-IFN-α的療程基本都是48周，中國(guó)指南推薦，部分患者可延長(zhǎng)至96周。核苷（酸）類似物治療乙型肝炎患者的療程不是 確定的，其影響因素包括HBeAg狀態(tài)、HBV DNA持續(xù)抑制的時(shí)間、是否合并肝硬化。
關(guān)于NAs治療乙型肝炎患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性非肝硬化患者，各指南都建議 HBV DNA 低于檢測(cè)下限、ALT 復(fù)常和 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再鞏固治療（1~3）年后可以考慮停止治療；對(duì)于HBeAg陰 性非肝硬化患者，各指南的停藥標(biāo)準(zhǔn)差異很大。
5、核苷（酸）類似物耐藥時(shí)的挽救措施：對(duì)于核苷（酸）類似物治療失敗的患者，各指南均建議檢查患者的用藥依從性，如果依從性良好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破，就應(yīng)該基于核苷（酸）類似物交叉耐藥的資料，進(jìn)行治療調(diào)整，以防止病毒載量的進(jìn)一步增加，及隨后發(fā)生的ALT升高和肝病的進(jìn)展。對(duì)于使用除TDF 或ETV以外的NAs進(jìn)行治療而 發(fā)生病毒學(xué)突破的患者，各指南均推薦，要么換用另一種對(duì)耐藥具有高遺傳障礙的抗病毒藥物單一藥物治療，要么增加另一種具有互補(bǔ)耐藥性的抗病毒藥物聯(lián)合治療。長(zhǎng)期的比較證據(jù)不足以支持上面的一種 方法優(yōu)于另一種方法。但是，根據(jù)病毒學(xué)原理，與單一藥物治療相比，聯(lián)合抗病毒療法的病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)更低。
6、關(guān)于妊娠期婦女預(yù)防母嬰傳播的推薦意見(jiàn)：乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白的聯(lián)合使用極大降低了圍產(chǎn)期的母嬰傳播率，但母嬰傳播仍會(huì)發(fā)生，主要危險(xiǎn)因素是孕婦高病毒載量。中國(guó)指南指出，妊娠中后期HBV DNA>2×105 U/mL，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第（24～28）周開(kāi)始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療。免疫耐受期孕婦可于產(chǎn)后即刻或（1～3）個(gè)月停藥。應(yīng)用TDF治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證。
綜上，5個(gè)指南抗病毒治療的目標(biāo)基本一致，而抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)、療程、治療終點(diǎn)、NAs耐藥時(shí)的挽救措施以及妊娠期婦女預(yù)防母嬰傳播的推薦意見(jiàn) 均有所不同。尤其需要注意的是，當(dāng)患者的 HBV DNA、ALT 及肝臟疾病嚴(yán)重程度不滿足治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要考慮患者的年齡，而各指南關(guān)于年齡的界定也不完全相同。關(guān)于推薦的藥物，AASLD指南、EASL指南、APASL指南以及中國(guó)指南推薦NAs 首選ETV、TDF 或TAF（APASL指南推薦的首選藥物不包括TAF），IFN-α則推薦首選Peg-IFN-α。WHO 指南推薦NAs首選TDF、ETV，由于IFN不良反應(yīng)多，價(jià)格高，需要注射使用，在中低收入國(guó)家不易獲得，WHO指南未推薦使用IFN。