常用六種他汀類藥物區(qū)別

作者：王珊珊 西城區(qū)什剎海社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

動脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后常見心血管病，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的發(fā)病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類調(diào)脂藥物。 目前國內(nèi)現(xiàn)有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

常見六種他汀類藥物有何異同？

上述前六種他汀類藥物在藥理作用及不良反應(yīng)方面有哪些共同點？ 在藥動學結(jié)構(gòu)特點方面有哪些差異？哪些藥物半衰期較長？ 上述前六種他汀類藥物降低 LDL-C 的幅度有何差異？

 
他汀類藥物的共同點

1.  藥理作用： 他汀類藥物通過抑制體內(nèi)膽固醇合成過程中的羥甲戊二酰輔酶（AMG-CoA）還原酶，促進低密度脂蛋白（LDL）的代謝和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的濃度，除此之外還有抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮細胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反應(yīng)等效應(yīng)。
2. 不良反應(yīng)： 他汀類藥物耐受性好，一般不良反應(yīng)口干、腹痛、便秘、流感樣癥狀、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病等 。

他汀類藥物異同點

1. 藥動學結(jié)構(gòu)特點

2. 降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點 根據(jù)循證醫(yī)學的證據(jù)，LDL-C 是調(diào)脂治療的首要目標，多項隨機雙盲一級和二級預防臨床試驗表明，他汀類藥物能夠有效降低 LDL-C 水平，隨著 LDL-C 水平幅度降得越低，藥物療效越好，心血管事件發(fā)生率越低。 對于穩(wěn)定性冠心病患者 LDL-C 的目標值＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）。對于極高危患者（確診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動脈綜合征），治療目標 LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）。而不同他汀類藥物降低 LDL-C 的幅度不一樣，現(xiàn)總結(jié)如下：

注：高強度：他汀類每日劑量降低 LDL-C ≥ 50%；中等強度：他汀類每日劑量降低 LDL-C：30%～50%；低強度：他汀類每日劑量降低 LDL-C＜30%。

各類他汀藥物在結(jié)構(gòu)和體內(nèi)藥動學過程方面有哪些差異？

結(jié)構(gòu)差異

化學結(jié)構(gòu)的差異使得各藥物在理化性質(zhì)及體內(nèi)藥代動力學過程均有不同。他汀類藥物結(jié)構(gòu)中均有羥甲基戊二酸活性結(jié)構(gòu)，但是存在形式不同。根據(jù)結(jié)構(gòu)改造的先后順序可以分為三代。
第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。洛伐他汀最初自土曲霉菌培養(yǎng)液中分離而得。辛伐他汀是通過對洛伐他汀進行結(jié)構(gòu)改造后得到的半合成品。二者均為非活性內(nèi)酯環(huán)型藥物，脂溶性較強，本身無活性，需要在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的開環(huán)結(jié)構(gòu)后才能起效。普伐他汀亦是通過對洛伐他汀的結(jié)構(gòu)改造而得，但是以鹽的結(jié)構(gòu)存在，屬于開環(huán)羥基酸型，水溶性較強，本身即為活性藥物。
第二代包括氟伐他汀，是第一個全人工合成的他汀類藥物，結(jié)構(gòu)與前三種他汀類明顯不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯而得的衍生物，無需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。
第三代為人工合成的對映體，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣，均含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)。二者與洛伐他汀和辛伐他汀相比，水溶性增加，脂溶性降低。瑞舒伐他汀為氨基嘧啶衍生物類，亦兼有水溶性和脂溶性。匹伐他汀是新一代他汀類藥物，通常以鈣鹽的形式存在，于 2009 年在中國上市，該藥在他汀類藥基本結(jié)構(gòu)中引入氟苯基和環(huán)丙基烷基側(cè)鏈，更加增強了調(diào)節(jié)和改善 HMG-CoA 抑制劑的作用。

體內(nèi)藥動學過程差異

他汀類藥具有廣泛的首關(guān)效應(yīng)，口服生物利用度不高，約為 5%~30%，匹伐他汀口服生物利用度可達 80%。 常用他汀類藥物的藥動學比較見表 1。除普伐他汀、氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無活性外，其余他汀類代謝產(chǎn)物均有活性，其中阿托伐他汀活性代謝物的作用占總抑制作用的 70%。氟伐他汀血漿半衰期短，僅 30 min，在血液中停留時間較短，因此肌病發(fā)生率要低于其它他汀類。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血漿半衰期較長，因此給藥時間可以不受限制，其余他汀類藥物則適宜晚上給藥。
他汀類藥與其他藥物的相互作用
他汀類藥與其他藥物的相互作用大多通過對肝臟藥物代謝酶的影響而產(chǎn)生。普伐他汀代謝不需要肝藥酶參與，因此藥物相互作用發(fā)生率最低。瑞舒伐他汀藥物和匹伐他汀相互作用發(fā)生率也較低，匹伐他汀的環(huán)丙基側(cè)鏈使其避免經(jīng)過 CYP3A4 代謝，僅有極少部分經(jīng) CYP2C9 代謝。而相反，辛伐他汀和洛伐他汀藥物相互作用發(fā)生率最高?；颊呷缛粽谑褂媒?jīng) CYP3A4 代謝的藥物，則應(yīng)選用非 CYP3A4 途徑代謝的他汀類藥物，或者，錯開藥物給藥時間，也不失為減少相互作用發(fā)生率的明智之舉。 特殊患者用藥時的差異 所有他汀類藥物均為妊娠 X 級用藥，禁用于孕婦。 他汀類藥物多經(jīng)肝臟代謝，腎臟或糞便排泄，肝腎功能不全患者使用時需要引起注意。值得一提的是，無論哪種他汀類藥物，不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢，使用過程中需要予以注意。